Su nombre proviene de un antiguo vocablo maya-yucateco, probablemente en alusión a los itzáes. Itzá es un patronímico maya que se hizo extensivo a varios grupos putunes o chontales oriundos del suroeste de Campeche. Si este fuera el caso, Edzná significaría "Casa de los Itzáes". Otra posibilidad es que signifique "Casa del eco", lo que tendría sentido ya que tal fenómeno acústico se presenta entre algunos de los principales edificios del lugar. Un tercer significado podría ser "Casa de los gestos", debido al mascarón de estuco que se piensa que existió en la crestería del edificio más alto de la zona.
El valle de Edzná fue habitado desde época muy temprana. Edzná ya estaba habitada en el año 400 a. C., alcanzando su máximo esplendor alrededor del año 1000 d. C., época donde todos sus grandes edificios estaban en uso, y fue abandonada alrededor del año 1500 de nuestra era. En el periodo Clásico tardío Edzná era parte de la zona de Calakmul.